La fibrosis
quística es un trastorno del transporte de iones en las células epiteliales, de
carácter autosómico recesivo, causada por una mutación en el gen del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
(CFTR) que codifica la proteína de los canales del cloro
epiteliales, ubicado en el cromosoma 7 región q31.2, ocasionando anomalías en su función, afectando
así a la secreción de líquido en las glándulas exocrinas y el revestimiento
epitelial de los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor. Las
manifestaciones clínicas pueden aparecer en cualquier momento de la vida, desde
el nacimiento hasta etapas muy tardías de la infancia o incluso en la
adolescencia.
Con una
incidencia de 1 por cada 2.500 nacidos vivos, la fibrosis quística es la
enfermedad genética mortal más frecuente en las poblaciones caucásicas. La
frecuencia de portadores en EE. UU. es 1 de cada 20 en los pacientes de
origen caucásico, pero es muy inferior entre los afroamericanos, asiáticos
e hispanos. Aunque la fibrosis quística se transmite de forma autosómica
recesiva, datos recientes indican que incluso los portadores
heterocigotos muestran una incidencia aumentada de enfermedad pancreática y
respiratoria en comparación con la población general.
La CFTR
regula múltiples procesos celulares y canales iónicos, sus funciones son específicas en cada tejido, de
forma que, una mutación de CFTR da lugar a graves alteraciones en los sistemas:
·
La
CFTR regula principalmente el canal de conductancia para el cloruro, pero además
determina otros procesos celulares, el más importante a nivel fisiopatológico
es la inhibición del canal epitelial de sodio (ENaC) por tanto, en la fibrosis
quística la actividad del ENaC aumenta, lo que incrementa mucho la captación de
sodio a través de la membrana apical. Y por el contrario, la actividad del
ENaC disminuye en los conductos sudoríparos humanos, por lo
tanto, se forma un líquido luminal hipertónico que contiene mucho cloruro y
sodio en sudor (la característica sine qua non de la fibrosis quística
clásica) Esta alteración constituye la base del sudor «salado» que suelen
detectarse.
·
En los epitelios intestinal y
respiratorio las mutaciones de CFTR producen una pérdida o reducción de la
secreción de cloruro hacia la luz y un aumento en la absorción luminal activa de sodio. Esto
aumentan la reabsorción pasiva de agua desde la luz, lo que reduce la cantidad
de agua en la capa de líquido
superficial que reviste a las células mucosas, pero sin diferencias entre
las concentraciones de sal. O sea, una capa
de líquido superficial isotónico, pero de escaso volumen. En los pulmones
esta deshidratación determina una acción mucociliar defectuosa y la acumulación
de secreciones viscosas hiperconcentradas, que obstruyen las vías aéreas y
predisponen al paciente a sufrir infecciones pulmonares de repetición.
· Una
mutación de la CFRT provoca alteraciones notables en el transporte de
bicarbonato. Los líquidos alcalinos son secretados por los tejidos normales,
mientras que los líquidos ácidos (por ausencia de iones bicarbonato) se
secretan por los epitelios que albergan estos alelos mutantes de CFTR. La
reducción del pH luminal puede producir aumento de la precipitación de la
mucina y formación de tapones en los conductos, con incremento de la unión de
las bacterias a los tapones de mucina e insuficiencia pancreática, característica
de la fibrosis quística clásica.
Las
diferentes mutaciones relacionadas a esta enfermedad se pueden agrupar en
función de sus efectos sobre la proteína CFRT:
· Clase I: síntesis defectuosa de la proteína. Estas
mutaciones se asocian a una ausencia completa de proteína CFTR en la superficie
apical de las células epiteliales.
·
Clase II: plegamiento, procesamiento y
circulación anormales de la proteína. Estas mutaciones determinan una
alteración del procesamiento de la proteína desde el retículo endoplásmico al
aparato de Golgi; la proteína no se pliega del todo ni se glucosila y se degrada
antes de alcanzar la superficie celular. La mutación de clase II más frecuente
es una deleción de tres nucleótidos que codifican la fenilalanina en la
posición 508 del aminoácido (Δ F508). A nivel mundial se puede encontrar esta
mutación en un 70% de los pacientes con fibrosis quística. Las mutaciones de clase
II se asocian a una falta completa de la proteína CFTR en la superficie apical
de las células epiteliales.
·
Clase III: regulación defectuosa. Las
mutaciones de esta clase impiden la activación de CFTR porque impiden la unión
y la hidrólisis del ATP, un requisito esencial para el transporte de iones. Por
tanto, se encuentra una cantidad normal de CFTR en la superficie apical, pero
no es funcional.
·
Clase IV: reducción de la conductancia. Estas
mutaciones se producen de forma característica en el dominio transmembrana de
CFTR, que forma el poro iónico para el transporte de cloruro. Se encuentra una cantidad
de CFTR normal en la membrana apical, pero con una función reducida. Esta clase
se suele asociar a un fenotipo más leve.
·
Clase V: reducción de la abundancia. Estas mutaciones
afectan a los sitios de separación de intrones en el promotor de CFTR, de forma
que se reduce la cantidad de proteína normal. Como se comenta más adelante, las
mutaciones de clase V se asocian también a un fenotipo más leve.
·
Clase VI: alteraciones de la regulación de
canales iónicos separados. Como se ha comentado antes, CFTR participa en la regulación
de múltiples canales iónicos celulares distintos. Las mutaciones de esta clase
afectan al papel regulador de CFTR. En algunos casos, una mutación determinada
altera la conductancia de CFTR y también la regulación de otros canales
iónicos. Por ejemplo, la mutación Δ F508 es de las clases II y VI.
Dado que la
fibrosis quística es un proceso autosómico recesivo, los individuos afectados
portan mutaciones en ambos alelos. Sin embargo, la combinación de mutaciones en
los dos alelos puede influir de forma importante sobre el fenotipo global y las
manifestaciones específicas en cada órgano. Por tanto, en el fenotipo de la fibrosis quística clásica (insuficiencia
pancreática, infecciones sinopulmonares y síntomas digestivos) se producen dos mutaciones
«graves» (de clases I, II o III) que determinan la ausencia casi completa de
CFTR en la membrana, mientras que la existencia de una mutación «leve» (de
clases IV o V) en uno o ambos alelos ocasiona un fenotipo más leve. Esta
afirmación general sobre la correlación genotipo-fenotipo es más constante para
la enfermedad pancreática, en la que la existencia de una mutación «leve» en un
alelo puede revertir el fenotipo de insuficiencia pancreática que se asocia a
la homocigosidad para las mutaciones «graves». Por el contrario, esta
correlación genotipo-fenotipo es mucho menos constante en la enfermedad
pulmonar, lo que refleja el efecto de modificadores secundarios. Conforme se
han ampliado las pruebas genéticas para detección de las mutaciones de CFTR, cada
vez ha quedado más claro que los pacientes que presentan diversos fenotipos
clínicos no relacionados pueden presentar mutaciones de CFTR. Entre ellos se
incluyen pacientes con pancreatitis crónica idiopática, enfermedad pulmonar
crónica de aparición tardía, bronquiectasis idiopáticas y azoospermia
obstructiva por ausencia bilateral del conducto deferente. La mayor parte de
estos pacientes no tienen otros rasgos de fibrosis quística, aunque tienen
mutaciones de CFTR en los dos alelos y se clasifican como fibrosis quísticas
atípicas o no clásicas. La identificación de estos individuos resulta
importante no sólo para su tratamiento, sino para el consejo genético.
Modificadores genéticos y
ambientales
Aunque la
fibrosis quística sigue siendo uno de los ejemplos mejor conocidos del axioma «un
gen, una enfermedad», cada vez existen más pruebas de que otros genes distintos
del CFTR modifican la frecuencia y gravedad de las manifestaciones específicas
de cada órgano. La gravedad de las manifestaciones pulmonares en la fibrosis
quística se asocia a variantes polimórficas en distintos genes, entre los
cuales se encuentran como ejemplos mejor conocidos la lectina ligadora de
manosa (MBL2) y el factor del crecimiento transformante β1 (TGFB1).
MBL es un efector clave de la inmunidad innata, implicado en la opsonización y
fagocitosis de los microorganismos y los polimorfismos del gen MBL2 asociados a
una reducción de las concentraciones de proteína circulante determinan triple
riesgo de sufrir una neumopatía terminal. TGFβ es un inhibidor indirecto de la
función de CFTR. Un extenso estudio multicéntrico sobre pacientes homocigóticos
para la mutación ΔF508 de CFTR demostró que dos polimorfismos específicos en el
extremo 5’ del gen TGFB1 se asocian a un fenotipo pulmonar grave.
Los modificadores ambientales también pueden provocar importantes diferencias fenotípicas entre los individuos que comparten el mismo genotipo para CFTR. Esto se pone de manifiesto especialmente en la enfermedad pulmonar, en la que las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo de CFTR pueden resultar sorprendentes.
Como se ha
comentado antes, una acción mucociliar defectuosa por la deshidratación del
moco determina una incapacidad de eliminar las bacterias de las vías aéreas.
Las especies de Pseudomonas aeruginosa colonizan la vía respiratoria baja, inicialmente
de forma intermitente y luego de forma crónica. Las infecciones virales
simultáneas predisponen a esta colonización. El moco estático genera un microambiente
hipóxico en el líquido de la superficie de las vías aéreas, lo que favorece la
producción de alginato, una cápsula de polisacáridos mucoides. La producción de
alginato facilita la formación de una biopelícula que protege a las bacterias
de los anticuerpos y los antibióticos, permitiéndoles escapar de las defensas
del anfitrión y esto culmina en una enfermedad pulmonar destructiva crónica.
Las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos y células inducidas por estos gérmenes contribuyen todavía más a la destrucción pulmonar, pero resultan ineficaces frente a los microorganismos. Resulta evidente, por tanto, que además de los factores genéticos (p. ej., el tipo de mutación), diversos modificadores ambientales (p. ej., virulencia de los gérmenes, eficacia del tratamiento, infecciones intercurrentes o simultáneas por otros gérmenes, exposición al tabaco o alérgenos) pueden condicionar la gravedad y la progresión de la neumopatía en la fibrosis quística.
Morfología:
En los
pacientes con una fibrosis quística no clásica, la enfermedad es bastante leve
y no altera de forma grave el crecimiento y desarrollo. En otros, la afectación
pancreática es grave y altera la absorción intestinal reduciendo el crecimiento
y desarrollo posnatales. En otros casos, las alteraciones de la secreción de
moco determinan una acción mucociliar defectuosa, con obstrucción de bronquios
y bronquiolos e infecciones pulmonares mortales. En ninguna de las variantes se encuentra alteración morfológica de
las glándulas sudoríparas.
·
Las alteraciones pancreáticas en el 85-90% de los pacientes. Acumulación
de moco en los conductos pequeños con cierta dilatación de las glándulas
exocrinas o conductos taponados por completo provocando atrofia del componente
exocrino glandular y fibrosis progresiva, alterando la absorción de las grasas
y la consiguiente avitaminosis A puede contribuir a la metaplasia escamosa del
epitelio de revestimiento de los conductos del páncreas.
Pueden
encontrarse tapones de moco denso viscoso en el intestino delgado de los
lactantes y estos pueden provocar obstrucción intestinal, en un cuadro llamado íleo
meconial.
·
La
afectación hepática, los canalículos biliares aparecen taponados por
material mucinoso, que se asocia a proliferación de conductillos e inflamación
portal. La esteatosis hepática es frecuente en las biopsias hepáticas.
Con el tiempo se desarrolla una cirrosis biliar focal en un
tercio de los pacientes, que al final puede afectar a todo el hígado y provocar
una nodularidad hepática difusa en menos del 10% de los pacientes.
·
Las
glándulas salivales, dilatación progresiva de los conductos, metaplasia
escamosa del epitelio de revestimiento y atrofia glandular seguida de fibrosis.
·
Los
cambios pulmonares son las complicaciones más graves de la enfermedad. Se
deben a las secreciones mucosas viscosas de las glándulas submucosas del árbol
respiratorio, que determinan la obstrucción secundaria con infección de las
vías aéreas. Los bronquiolos suelen aparecer distendidos por moco denso,
asociado a una notable hiperplasia e hipertrofia de las células secretoras de
moco.
·
Las
infecciones superpuestas pueden ocasionar una bronquitis crónica grave con
bronquiectasias. En muchos casos, se desarrollan abscesos pulmonares. Los tres
gérmenes que con más frecuencia producen infecciones pulmonares son Staphylococcus
aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa. Una
variante mucoide de P. aeruginosa (productora de alginato) produce
inflamación crónica y otro grupo de pseudomonas, el complejo Burkholderia-cepacia,
en el que se incluyen al menos nueve especies distintas; dentro de este
complejo las infecciones por B. cenocepacia son las más frecuentes en
los pacientes con fibrosis quística.
·
Se
describe azoospermia e infertilidad en 95% de los varones que alcanzan
la edad adulta; es frecuente encontrar una ausencia bilateral congénita de
los conductos deferentes en estos casos. En algunos varones esta ausencia
bilateral de los conductos deferentes es la única característica sugestiva de
una mutación asociada de CFTR.
Características clínicas.
Los síntomas
son muy variados y pueden aparecer desde el nacimiento hasta muchos años
después y afectar a un solo sistema orgánico o a muchos. Un 5-10% de los casos
consultan en el momento del nacimiento o poco después por un íleo meconial. La
obstrucción intestinal distal puede aparecer en individuos mayores y cursar
como episodios repetidos de dolor en el cuadrante inferior derecho, que en
ocasiones se asocian a una masa palpable en la fosa ilíaca derecha.
Se produce insuficiencia
exocrina pancreática en la mayor parte de los enfermos con fibrosis
quística (85-90%) y se asocia a mutaciones «graves» de CFTR en ambos alelos.
La insuficiencia pancreática se asocia a mala absorción de proteínas y grasas y
aumento de la pérdida fecal de grasas. Las manifestaciones de esta mala absorción
(p. ej., heces voluminosas y malolientes, distensión abdominal y poca ganancia
de peso) aparecen durante el primer año de la vida. La mala absorción de las
grasas puede ocasionar deficiencias de vitaminas liposolubles, lo que se traduce
en manifestaciones de avitaminosis A, D y K. La hipoproteinemia puede ser lo
bastante grave para causar edema generalizado. La diarrea persistente produce
prolapso rectal hasta en un 10% de los niños con fibrosis quística.
El fenotipo
con suficiencia pancreática no suele presentar otras complicaciones
digestivas y en general estos individuos muestran un crecimiento y desarrollo
excelente. Estos pacientes presentan otros rasgos de fibrosis quística, como enfermedad
pulmonar.
Es rara la insuficiencia
pancreática endocrina (p. ej., diabetes) en la fibrosis quística y se suele
observar cuando existe una destrucción importante del parénquima pancreático.
Las complicaciones
cardiorrespiratorias, como infecciones pulmonares persistentes, enfermedad
pulmonar obstructiva y cor pulmonale son la causa más frecuente de la
muerte (~80%) de los pacientes.
Hacia los
18 años de edad, un 80% de los pacientes con fibrosis quística clásica son
portadores de P. aeruginosa. Con el uso indiscriminado de la profilaxis
antibiótica frente a Staphylococcus se ha producido una reaparición
desafortunada de cepas resistentes de Pseudomonas en muchos pacientes.
Puede
encontrarse una hepatomegalia asintomática hasta en un tercio de los
individuos. Puede producirse una obstrucción del colédoco por cálculos o barro
biliar y produce dolor abdominal e ictericia de aparición aguda.
Aproximadamente
un 95% de los varones son infértiles como consecuencia de una
azoospermia obstructiva, esta suele guardar relación con una ausencia congénita
y bilateral del conducto deferente, que en el 80% de los casos se debe a
mutaciones en ambos alelos de CFTR.
En la mayor parte de los casos, el diagnóstico
de fibrosis quística se realiza ante concentraciones de electrólitos elevadas
de forma persistente en el sudor (con frecuencia es la madre la que sugiere el
diagnóstico al decir que el sudor del lactante tiene un sabor salado anormal),
por los trastornos clínicos característicos (enfermedad sinopulmonar y
digestiva), por la realización de una prueba de detección selectiva neonatal
con resultados anormales o por los antecedentes familiares.
La
determinación de la diferencia de potencial transepitelial nasal in vivo puede
ser un complemento útil en estos casos. La secuenciación del gen de CFTR es
la «prueba de referencia» para el diagnóstico de la fibrosis quística.
Se han
conseguido grandes avances en el tratamiento de las complicaciones agudas y
crónicas de la fibrosis quística, como antibióticos más potentes, sustitución
de las enzimas pancreáticas y trasplante pulmonar bilateral. En estos últimos
años también han surgido modalidades más recientes para recuperar la función
endógena de CFTR. En principio, la fibrosis quística, como otros trastornos
monogénicos, debería ser susceptible de terapia génica y en este momento se
están realizando varios ensayos para terapia génica con vectores de adenovirus,
que se encuentran en fases iniciales. La mejora del tratamiento de la fibrosis
quística ha permitido mejorar la esperanza mediana de vida hasta más de 36 años
en el año 2006 y cada vez se está consiguiendo más que una enfermedad letal de
la infancia se convierta en una enfermedad crónica de adultos.
Robbins y Cotran
Patología estructural
y funcional
Octava edición
